Sinopse: A melhor das fugas da televisão dá continuidade numa emocionante quarta temporada. Depois de conseguir escapar do inferno de Sona, os irmãos Michael Scofield (Wentworth Miller) e Lincoln Burrows (Dominic Purcell) estão decididos a buscar justiça contra a Companhia, o grupo obscuro responsável por arruinar suas vidas e matar o amor de Michael, a Dra. Sara Tancredi (Sarah Wayne Callies). Durante a busca por vingança, a vida de Michael dá um giro ao descobrir que Sara está viva. Eles sabem que a única maneira de ficarem verdadeiramente livres é encontrá-la e derrotar a Companhia. Com a ajuda de um agente do governo formam uma aliança, junto com outros nomes conhecidos como Mahone (William Fichtner), Sucre (Amaury Nolasco) e Bellick (Wade Williams), que lhes ajudarão nessa missão aparentemente impossível. Para azar dos irmão, ele também terão que suportar a presença de T-Bag (Robert Knepper), que possui uma pista chave que lhes ajudará a superar esse desafio.

Quando a quarta temporada abre, Michael está em L.A., com intenção de se vingar de Gretchen pela morte de Sara, enquanto Gretchen, Whistler e Mahone estão a tratar dos negócios da Companhia. E Michael durante a sua caçada a Whistler e Gretchen descobre algo inacreditável. E no Panama, Sona ardeu ao chão, libertando T-Bag, Bellick e Sucre. Ao mesmo tempo, Lincoln, LJ e Sofia estão vivendo a vida como família.
Lincoln e Michael se reúnem novamente com seu grupo, e recebem uma proposta de um agente de segurança nacional. Mahone enfrenta uma perda devastadora e T-Bag é abandonado.